法国关于申请草药销售许可的通知

（1986年8月，社会事务与就业部医药局）

　　依据公共健康法典的有关条款及有关规定，植物药剂生厂家必须提供一份植物草药销售许可的申请材料。

　　本通知的内容包括：

　　1、草药清单（此处“草药”系指植物疗法中干燥植物的药用部分）。这些草药无论是汤药还是其他剂型，均可按适当程序申请销售许可，只要能与本通知所列出的适应症相对应。

　　2、对申请各种植物药品销售许可的报告中分析研究（包括可能的毒性研究）水平的要求。

　　3、药物的固定组合。

　　4、重申有关草药的标签与包装的规定。

一、有关的草药及其制剂和适应症

　　1、112种草药清单

　　附录I中列出了112种最常用的草药（汤药或其他剂型），这些草药经过了深入的文献研究，证明其在相应的用法条件下对人体无害。

　　该清单在以下条件下可能随时发生变化：

　　" 申请人提出了令人信服的标准；

　　" 科学文献中出现了新的事实；

　　" 得到了新的、客观的临床数据。

　　2、适应症清单

　　附录II按1—20的编号列出了适应症清单，其中左栏是医学界认可的适应症，右栏是民间认可的适应症。

二、申请材料的构成

　　可受理的草药销售许可申请材料由制药学及相应的鉴定报告和一份可能的毒性试验报告组成，但不包括药理学和临床评价报告。

　　1、制药学报告

　　该报告包括对可影响草药的效用、安全性和稳定性的成分进行基础研究得出的基本科学数据。本数据说明并构成了常规技术报告，而技术报告对于保证在每次大批量药品生产中药品制造的质量和可靠性是必不可少的。

　　要保证草药的质量，就必须在原料水平上，尤其是从植物学的角度对其进行严格和细致的限定。同样重要的是要非常清楚地了解获取草药的条件，这是保证持续供应，亦即植物原料供应的决定性因素。

　　采集草药和制造成药的不同阶段也应陈述清楚，它们将影响最终产品的质量，因为草药和成药的定性和定量构成在制造过程中会受到影响。

　　在实行可能影响最终产品质量的变动时，制药学报告应系统地予以更新。

　　（1）具体报告

　　制药学报告由以下内容组成：

　　A．组分的定性与定量构成

　　—草药的科学命名：属、种（拉丁文名称，命名人）、变种、化学类别

　　—药用部位（草药）：获取方法（干燥、去皮等）

　　—植物来源：

　　" 供货商（要能重新找到植物种植者）；

　　" 说明植物是野生的还是种植的；

　　" 收获地点；

　　" 收获时期，可能的情况下，说明处于植物的哪一生长期；

　　" 如果是进口草药，对其形态（可能的加工方式）给出尽可能多的说明；

　　" 草药的主要组分（按最新的文献资料予以说明）。

　　B．制造方法的描述

　　包括：

　　—说明草药形态、包装以及生产过程的选择：

　　" 草药制造不同阶段：去皮、干燥和其他操作过程。制造方法的细节应详细描述，以便对药品质量的稳定性做出评价。还应描述设备、工艺和注意事项（光线、湿度、各种被污染情况、温度等）；

　　" 必要时，描述草药转化为中间产品形态的各个步骤：浸泡、提炼、真空冷冻干燥、雾化、研磨成粉等；

　　" 描述草药（或中间产品）转化为成药的不同步骤。

　　—指出在哪些制药阶段提取样品以便在制药过程中进行检验；

　　—如果是汤药，应说明所推荐的服用方法的根据和主要药分代谢的评价（泡、浸、煎；各种药的用量；接触时间等）。

　　C．原料的检验

　　（1）基本科学数据

　　描述可对草药进行分析和作出定义的一些要素和技术：

　　—对草药的描述：

　　" 宏观描述

　　" 微观描述

　　—化学鉴定的反应；

　　—各种最适合分析植物成分的色层分析技术；

　　—主要成分的用量，必要时说明对限量和比例的估算；

　　—灰分；

　　—湿度；

　　—对外来成分的研究，即除上述草药以外的矿物、动植物；

　　—对可能的掺杂物的研究，包括外来毒性物质，尤其是生物碱的研究；

　　—植物产品的污染研究；

　　—微生物净化评价（细菌、真菌）；

　　—研究在可能的无菌操作过程中可能出现的变质。

　　描述包装情况：应说明包装材料的性质，确认其定性组成，可能的情况下，确认其定量组成。开启和封装方法要说明清楚。

　　（2）常规技术报告

　　如果产品已在欧洲药典或在法国药典上登录过，需指出在该法典中的出处，并描述可能的补充试验。

　　对于未在法典中登录的产品，应提交以基础科学资料为依据的专题论文。

　　D．中间产品的检验

　　在中间产品阶段，应说明

　　—检验（分批或定期）的频率和合理性；

　　—检验记录。

　　E．最终产品检验

　　（1）基本科学数据

　　在必要时，对中间产品的成分进行深入的分析研究。事实上，这是要确定制剂化学特点，潜在毒性研究可作为对最终产品进行常规检验和确定制药工艺时的参考。

　　检验的目的在于确定和评价对最终产品的质量起决定作用的药物组分，可能的话确定活性成分的用量。

　　考虑到草药的组分，应选择最适合的化学成分鉴定方法。最常用的方法是色谱分析技术：定性和半定量薄层色谱分析法（或与浓度测定法结合），气相色谱分析法、高压液相色谱法。

　　—定性和半定量薄层色谱分析法似乎尤其适用于汤药、水提取物、低浓度水醇萃取物（酒精含量小于30度）和传统用法的可吸收的草药粉；

　　—气相色谱法似乎特别适用于精油植物；

　　—高压液相色谱法似乎特别适用于浸泡草药、低浓度水醇提取物（酒精含量低于30度）和传统用法的不可吸收的草药粉。

　　鉴于某些草药或制剂中含有生物碱、碘和精油等物质会引起某些危害，应限制其最高含量。至于药粉，应通过三次极怀溶剂萃取，极性逐渐增强，以显示尽可能多的组分。

　　（2）分析鉴定报告

　　描述对每批药物进行的常规检验。

　　F．稳定性实验

　　所建议的药物有效期应建立在稳定性试验基础上，试验应在一般的储存条件下、适时地在用于销售的容器或等同的容器中进行（有证明的除外）。可能的话，要求对重新配制的制剂进行储存研究，这主要针对汤药，还可能要求在第一次使用即打开包装后进行储存研究。另外，可能要求对中间制剂进行稳定性研究。

　　1、分析鉴定报告

　　该报告使专家对各种检验方法的选择及其可靠性承担责任，这些检验方法旨在确保产品质量的一致性和产品的稳定性。

　　报告包括：

　　—专家姓名及认可意见、报告日期；

　　—原料、中间产品的形态（可能时）及成药的检验

　　" 对常规技术报告中方法的选择做出评价，

　　" 对技术的选择做出评价，

　　" 对这些技术进行的实验性审查，

　　" 最佳剂量研究、疗效的统计学研究、容许的用药限量的确定，

　　" 专家意见。

　　—可能的情况下，包括对中间产品的储存研究；

　　—成药在一般条件下和包装后销售时的储存研究；

　　—可能情况下，包括对汤药或重新配制的草药的储存研究；

　　—可能情况下，包括在一般条件下第一次使用药品后的储存研究。

　　上述所介绍的各项分析已按照已知的植物及草药成分逐一列出，详见附录IV（本文中略—编者注）。

　　2、毒性分析报告

　　依据某些草药的传统应用及其使用方法以及可能含有某些有害物质的情况，对某些成药要求进行毒性估价，对其他成药则不必。因此，按照草药的获得方法和成分，将其分为二类：

第一类：— 汤药，

— 水提物，

— 低浓度水醇提取物（酒精含量小于30度）

— 传统用法的浸剂。

这一类草药不要求毒性研究，特殊情况除外。

第二类：— 非传统用法的浸剂，

—高浓度水醇提取物（酒精含量高于30度），

—所有草药粉。

这一类草药必须进行轻度毒性研究，申请人持有证明除外。

　　研究内容包括：

　　—大鼠口服急性毒性试验；

　　—大鼠口服毒性试验（四周），包括行为和生长研究，血液学、生化和组织学检验（至少14种器官）。试验以雌雄各10只为一组进行，用一组进行对照观察，三组进行试验，其中至少一组进行可给最大剂量试验。但是，只要持有证明，专家可要求减少组数，尤其是如果最大剂量试验无毒性，则不必进行较低剂量试验。

　　上述所介绍的毒性试验已按照植物分析知识、草药剂型和毒性的文献研究逐一列出，见附录IV（本文中略——编者注）。

　　3、临床报告

　　只要所对应的适应症在本通知之列，便不要求药效的临床评价。

　　剂量学要求：已制定了汤药和其他草药剂型的不同规定，同时考虑到传统用法。

　　— 汤药：

　　所要求的口服剂量依不同情况而异，一般为每次一杯，每天2——5天（每天0.25——1升）。

　　— 其他剂型：

　　" 水提物和低浓度水醇提取物每天的剂量不应超过相当于每天约10克草药的量；

　　" 浸剂、高浓度水醇提取物和药粉每天的剂量不超过相当于每天约5克草药的量。

　　如果以汤剂形式服用，每天的剂量应与此相应。

　　三、药物的固定组合

　　1、药物的混合只能在用途相近或互补的情况下并按照下图所示来进行（图中的数字与附录II中的适应症对应）。

　　用途 7，8 2，4，20 9，10 14，15 2，6，17，19 3，13，18 11，12，16

　　其他组合则须逐一审查。

　　2、这些组合仅限于草药，只有出示附加证明时例外。

　　3、在主要药物成分中可加入：

　　— 改善味道的草药：绿茴匠，八角茴香，酸橙（花），桂皮，芫荽，淡茴香，丁子香，蜂花植物；薄荷，味道温和的柑桔，迷迭香，玫瑰，山里的风轮菜，百里香，香味马鞭草等；

　　— 改善混合汤药外观的草药：矢车菊，虞美人，野锦葵，野蝴蝶花，玫瑰，家养金盏花，香堇菜。

　　4、每种混合汤药所含的草药最多不能超过10钟：

　　" 2—5种主要草药（基本药物成分）；

　　" 1—3种改善味道的草药，重量不超过15%；

　　" 1—2种改善外观的草药，重量不超过10%。

　　5、对于其他药剂的混合，草药种类不超过：

　　" 2—4种主要草药（基本药物成分）；

　　" 1—2种改善味道的草药，但仅限于口服所需时。

　　四、成药标签包装的规定

　　1、成药的标签应符合公共健康法典第R.5143条的有关规定。

　　2、汤药的制备方法：

　　应向公众说明各种情况下单位水中草药的用量和制备方法（依据草药的性质和药用部位的组织，见附录I“制备方法”栏）。

　　（1）药量

　　草药的用量依据草药的不同而异，一般每升水5—20克。

　　（2）汤药的制备方法

　　向公众说明的情况应标明如下：

　　— 煎煮：将水煮沸，加入草药，加盖煮沸**分钟，然后滤渣。

　　— 浸泡：将水煮沸，倒入草药，加盖浸泡**分钟，然后滤渣。

　　— 浸渍：将草药泡入冷水**分钟（不时地搅动），然后滤渣。

　　— 草药与水的接触时间应根据每种情况说明清楚，接触的时间依草药及药用部位的组织而不同（软组织所需时间比硬组织短）。煎煮为15分钟，浸泡15分钟，浸渍0.5—4小时。

　　应告知公众：汤药应即需即备，即备即服。

　　（3）每种成药包装的量应适应所需，不超过2——3周的治疗期。