天然药物注册——申请人指南

（1992年9月20日丹麦国家卫生局公布）

1、定义

　　在1992年9月21日丹麦卫生部执行条例790号中对注册范围内的天然药物的定义如下：

　　（1）“天然药物”应理解为，药品中的活性成分只能是自然界存在的物质的组分，其浓度不得超过自然状态下的浓度。

　　（2）本条例适用于供作口服的，或涂敷于皮肤或局部用于粘膜的天然药物，不适用于含有处方药物的那些天然药物。

　　（3）本条例不适于顺势疗法的药物。

1．1药品

　　丹麦药品对药品的定义是，“为预防、诊断、缓解或治疗疾病或症状，或为影响身体功能而打算给人或动物使用的产品。”

　　因此，申请人就一种产品提出的用途在决定它是否是一种药物方面是很重要的。当提出产品可被认为是药品的根据时，国家卫生局将考虑产品作为药品注册的申请。

1．2活性成分

　　所含的活性成分必须是天然物质。作为活性成分的物质绝对不能是合成的或化学改性的（见“浓度”节）。

　　产品中所含非活性物质（辅料、芳香物、色素、防腐剂）可以是合成的。

　　卫生部执行条例所定的“天然存在的物质”没有区分是源于动物、植物还是矿物质，因此，从理论上说这三种物质都可以。不过实际上，丹麦市场上大多数天然药物都来源于植物。

　　对于天然药物，只有自然界存在的且其浓度不远远超过自然状态下的浓度下可接受为活性物质。这也意味着天然药物与维生素和/或矿物质的组合物不能作为天然药物出售。这点与以前的做法差不多。如果想要出售这种类型的组合产品，就必须按《药物法》第15章（1）节的规定，先注册为药物。

1．3浓度

　　天然药物中活性成分的浓度不能远远超过其在产生该药物的天然来源中的浓度。

　　以前对天然药物没有规定时，国家卫生局只允许将水和乙醇作为提取剂。

　　而现在对天然药物有规定，国家卫生局不再拒绝其他提取方法，只要厂家有文件证明使用此方法后药物依然是安全的，不过传统原料仍然是提取剂、酊剂和油剂。

　　对于《丹麦药物标准》（Danske Lagemiddelstandarder）中所述提取方法，需要有关安全性的更广泛详尽的证明文件。

1．4剂量表

1．5只凭处方销售药物

2．注册

　　天然药物的注册申请应寄到国家卫生局药物部。

　　申请需包括以下几项：

　　申请表

　　成分物质清单，填入适当的表格中，标明丹麦名称和拉丁文名称，包括命名人姓名以上表格可从国家卫生部药物局拿到。

　　药学/化学资料

　　安全性和适应症的证明文件

　　若准备在丹麦出售，要有商标/产品特性概述（数据单）及需要包括在包装说明中的其他内容的草稿

　　注册费已付证明（标明产品和公司名称），如转帐收据（单）复制件

　　文字：

　　申请表、成分物质清单、数据单、标签和给患者的任何信息以及包装上所需的其他说明，必须用丹麦文，其他文件可以是丹麦文、英文或德文。

3、注册准则

　　1992年9月21日卫生部790号条例与《执行条例》第5章规定了天然药物注册标准，即：

　　（1）为使需要注册的一种天然药物符合本条例规定，必须满足下列条件：

　　①拥有必要的专门知识、装配和运行方式能保证所涉及的药物生产符合要求的公司，才能生产制造这种药物；

　　②该药物应该质量合格；

　　③该药物正常使用时应是安全的；

　　④要有适当文件证明该药物可用于所述的适应症；

　　（2）申请要在以下方面符合（1）节中的③、④点的要求：

　　①所用的制造方法；

　　②所用的浓度；

　　③建议使用的剂量；

　　④所有活性成分及其组合。

　　（3）上述（1）节的④中所用天然药物的适应症只限于轻微病证，如，一般不需找医生治疗的轻浅病症。

　　（4）执行上述（1）节中的③、④，以及（2）、（3）节所规定的要求，可以仅援公认的欧洲或北美的有关科学文献。不过国家卫生局允许传统的天然药物，特别是在丹麦广为人知的长期使用的天然药物，不遵守此规定。

3．1所需的证明文件

　　只接受以目录形式提供的文件，也就是说不受其他形式的文件，包括毒理学、药学、临床实验报告。

　　本指南第9章列举了可以作为有关文献援引的著作的例子，也可参考公认的科学期刊上的有关评论文章。以前批准的广告内容不能作为产品功效的证明文件。

　　欧共体正在进行天然药物所用的植物名单汇编工作。汇编分三部分：

　　肯定名单；

　　有待进一步研究的名单

　　否定名单。

3．2组合产品

　　上述790号条例第5章（2）节4）点这一条款限定一种药物中所有活性成分都要进行安全性、使用性评估。对于复方产品，如药茶混合物，则要求所有声称的活性成分（单种药剂）是安全的，产品在正常使用时，他们全都发挥作用。

　　“活性成分”应理解为是按目前文件的要求使产品有正常功效的成分（药剂）。

　　复方产品的组分要符合以下规定：

　　药茶混合物中活性成分通常应占重量的70%以上，其他芳香剂或赋形剂及调味剂最多只能有3种。

　　国家卫生局通常允许其他形式的产品（片剂、胶囊、酊剂）中的活性成分最多为5种，此外，还允许正常量的辅助剂存在。

3．3适应症

　　适应症可参见1992年9月21日790号卫生部执行条例第5章第（3）节。

　　虽然不可能给“小毛病”下个详尽而准确的定义，但是可用一句话说明，即通常不需看医生的轻浅病症。

　　此规定旨在确定通常所说的“自我治疗”或“自我调理”的界线，如果某些症状、病症、征兆在丹麦通常是不看医生的，那么这些均可列在申请之中。相反，如果标明的症状不属于此范围内，国家卫生局不承认所提出的适应症。
　
　　经过广告局多年的实践，人们已认识到“小毛病”和其他疾病间的界线，国家卫生局将以此实践（实际做法）作为是否批准所提出的适应症的起点。

　　诸如“促进身体健康”、“对健康有益”或类似不确切的描述将不被承认为适应症。

4．对第8章核准的申请

　　在药物法第8章第1节中规定，经营药品需经国家卫生局批准。生产、进口或批发天然药物的公司，今后必须持有国家卫生局批准其经营活动的证件。

　　制造是指制得成品的所有操作以及分开进行的部分操作如制备、混合、加工、倾析、填充、包装、贴商标和分析检验。

　　经销是指进口、出口、贮存及批发供应，而不论这些活动是否都要付款。

　　根据卫生部关于天然药物的执行条例，天然药物的零售无需批准。如果天然药物的生产、分析检验或贮存，全部或部分由在丹麦的分包商承担，那么这样的分包商也必须向国家卫生局申请许可证。

　　如果制造商在欧共体一个成员或第三国，生产或分析检验全部或部分由欧共体另一成员国或第三国的分包商进行，必须有所在国主管机构允许生产天然药物的许可证的复制件，许可证必须是的近期的（不超过1年）。

　　有关批发商的条例目前正在修订中。

　　《欧共体医药品法规，第5卷，药品制造生产管理规范指南》已用丹麦文、英文出版，英文版附有《草药产品的制造》。该附录今后也将包括于丹麦文版中。

5．药学资料

5．1简介和定义

　　包括化学、微生物学和药物学技术数据的药学资料应该保证药物质量符合要求，并确保每批产品之间差异很小。

　　植物药、动物药或矿物药是经加工可用作药品的材料。大多数的加工是干燥，下面选择草药来加以说明。

　　制剂可以是粉碎的药材、提取物、榨汁、酊剂、脂肪油、香料油等，但不是分离开的组成物质或在混合物中的组分。制剂涉及提纯、浓缩等。一种制剂可含有其他物质，如溶剂、分散剂、防腐剂。

　　一种草药（材）或其制剂应认为是一种活性成分，其所含的有治疗效果的活性物质可以是已知的，部分了解的或未知的。

　　辅料（包括上色剂、防腐剂和调味剂）是制造药品时所用，但与产品功效无关的原料。

　　规格说明是由原料和药品制造商阐述的关于原料的药品质量的详细说明。规格说明应包括产地、成分和生产方法，待执行的试验程序，引证的验收极限及应遵守的贮存条件。

　　标准是由主管部门公布的规定原料和药品质量的专论。

　　为确定一种检验程序，应论证该方法适于想要达到的目的。

5．2成分——概要

　　应该指出剂型（如片剂），尽量用《丹麦药剂标准》中所规定的剂型。

　　应说明药品的强度，即每剂中草药的量，或与所含的有治疗效用的成分的规定量相当的草药的重量。强度应按照国家卫生局关于药品的用户包装规定加以表示。

　　必须说明容器类型和包装规格。

　　植物亲本或生物源的拉丁文专业名应标明属种及命名者姓名，如有必要，标明变种或化学类型（如洋茴芹），还应在包装上标明确切的丹麦名称。必须指明所用植物的部位（根、叶等）。

　　必须说明产品中的定量成分，指出产品中成分和物质的功效。

5．3生产

　　应说明制造处方，如有必要，包括草药粉碎及其他处理，例如，灭菌。应标明批量大小。应描述生产过程，包括过程中的控制，如需要，还要说明过程的合法性。

5．4原料的控制

　　（1）活性成分

　　应按上述说明植物亲木，如有可能，还应写明采集地点、收获时间、植物生长阶段以及在生长期间的杀虫处理。应指出所用植物的部位以及采集后的处理：干燥、贮存条件等。脂肪油和香料油，只要标明拉丁文名称及所用植物部位即可。除此之外的其他制剂，也要给出上述的信息。在制剂情况下，生产方法也应列入说明书之中。文件资料应包括对可能的掺杂污物或杂质的简要讨论。

　　如果是在欧洲药学专论或欧共体成员国的国家药学专论中描述的药物或制剂，那么在大多数情况下参照这样的标准作为规格就行了。然而可能需附有微生物纯度及杀虫剂和或/抗真菌剂残留物检验的专论。

　　对于药学专论中未描述的草药或制剂，必须制订其原料规格说明，包括鉴别、纯度试验和定量的含量要求。

　　鉴别药物采取宏观和微观描述，必要时用化学方法鉴别。纯度检验包括对微生物纯度的要求，对杀虫剂和消毒剂残余量、放射性、重金属及可能的污物和杂质的限量。应规定已知活性成分定量含量要求，如不可能，可规定参照试样核实化学成分。

　　检验程序应详细描述，提出可接受的限量，而且检验方法应合法。

　　对于制剂，还需要增加对溶剂残留量的要求，在应用标准化了的制剂时，需要有如何获得标准混合物的资料。

　　（2）辅料

　　所有辅料应符合欧洲药学专论或欧共体成员国的国家药学专论中所规定的要求。在药学专论中未叙述的物质，应制定规格，包括鉴定、纯度试验和定量的含量。

　　（3）包装材料

　　简要说明包装材料的类型（玻璃、塑料等，说明包封方法）。

5．5中间产品的控制检验

　　如果用成品检测不出某些参数，有必要对中间产品进行检测。

5．6成品的控制检验

　　应拟定确保成品定性和定量成分的成品规格。规格应包括活性成分和上色剂的鉴定，纯度检验（说明限度），包括微生物的纯度检验，活性物质（如果已知）的定量测定和防腐剂（若有）的定量测定。在活性物质未知的情况下，可应用化学分明确的“标志物”来定量表示含有未知活性物质的药物。

　　若成品由几种草药或制剂的混合物组成，不可能分别定量每一成分，如果证明选择的方法是合法，可以采用总体测定。

　　检验程序应是合法的。

　　应提交批量分析结果，以评估所提出的限量。

5．7稳定性

　　为确定产品的货架寿命，应提交包装后产品在各种试验条件（温度、湿度和光照）下的稳定性研究报告，及超过贮存期的稳定性研究报告。

　　为评估产品的稳定性，必须研究物理特性、微生物和化学特性以及辅料和包装材料可能的干扰。仅对活性物质定量测定是不够的，应该检验的是整个产品的稳定性。

　　因此必须有较宽范围的分析化学检验资料，例如，应“指纹”色谱图，据此可跟踪产品的稳定性。

　　如果产品是由几种草药或制剂的复方组成，不可能单个地确定这些成分，可以用诸如指纹色谱图进行总体评价，只要证明所选择的方法是正确的。

　　允许最长的贮存期为5年。

6．产品名称和标签

6．1产品使用说明

　　随着欧共体指令89/341EEC于1992年1月1日起正式执行，要求今后所有药品都必须提供使用说明书，并在包装上说明，或单页的患者使用说明书。

　　在1994年1月1日以后提交的延期销售执照的申请，如果产品未附有按92/27EEC指令要求的使用说明单，他们将被拒签。

　　从1993年1月1日起，对打算在1992年10月1日后销售的天然药物的注册申请，必须附有患者使用说明书。在1994年1月1日以后提交的注册申请，如果没有符合92/27EEC指令的说明书，其申请将不被接受。

6．2数据表

　　在执行欧共体83/570EEC指令中，65/65EEC指令的4a条文提出，所有特种药品注册申请应有产品特性概要（数据表）， 这些连同申请一起交由国家卫生局审核。

　　由于今后天然药物将注册为特种药品，也必须按照这一总指南准备产品特性概要（数据表）。

　　产品特性概要必须用丹麦文写。

　　一些强制性的条目对天然药物不适用。如有关药理资料注册时通常不需要。同样，某些临床项目（例如，禁忌和反应）只要标明“未知”即可。

　　获准的SPC将附于销售执照上。

6．3广告

　　与其他药品一样，天然药物的广告要符合药物法有关广告的要求。

　　这就是说广告必须是严肃的、符合事实的，不得使人们对产品产生夸大的、不恰当的、错误的或虚假的印象。

　　像其他OTC药物一样，只有广告的性质、设计和内容均经国家卫生局批准，才允许向公众作天然药物的广告。以前批准的广告用语不能作为产品功效的证明文件。

　　以前批准的广告材料的复制件不必与天然药物注册申请一起提交。

　　对批准新的广告材料的申请必须单独寄给国家卫生局，一式两份。

7、费用

　　对天然药物规定如下费用：

　　对一种制剂和一种浓度的申请费为5400丹麦克朗。

　　增加的剂型或浓度（含量）申请费为1300丹麦克朗。

　　经营许可证费为1000丹麦克朗

　　制造许可证费为1800丹麦克朗

　　每种剂型和浓度的年费为3200丹麦克朗，

　　经营许可证年费1000丹麦克朗，

　　制造许可证年费1800丹麦克朗。

8、管理事宜

　　丹麦特制品编号：

　　获得产品销售许可时，国家卫生局将给每一个注册的天然药物一个产品销售许可号和丹麦特制品号，这两个编号都须写在包装上。

　　北欧产品编号：

　　天然药物是否与其他药物一样有一个北欧产品号，这个问题在北欧还未解决。